凍干機(jī)由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、凝結(jié)器、冷凍機(jī)組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。冷凍干燥簡稱凍干,就是將含水物質(zhì),先凍結(jié)成固態(tài),而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài),以除去水分而保存物質(zhì)的方法。凍干機(jī)起源于19世紀(jì)20年代的真空冷凍干燥技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的起伏和徘徊后,在zui后的20年中取得了長足進(jìn)展。進(jìn)入21世紀(jì),真空凍干技術(shù)憑借其它干燥方法*的優(yōu)點(diǎn),越來越受到人們的青睞,除了在醫(yī)藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質(zhì)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外,其應(yīng)用規(guī)模和領(lǐng)域還在不斷擴(kuò)大中。為此,真空冷凍干燥必將成為21世紀(jì)的重要應(yīng)用技術(shù)。
1噴瓶現(xiàn)象
噴瓶是影響凍干制劑外觀質(zhì)量的重要因素,噴瓶的原因主要在三個(gè)方面,藥液中的氣泡、預(yù)凍、干燥速率。
制品在分裝過程中,當(dāng)灌裝機(jī)溶液分注入瓶中時(shí),由于液體流速較快,形成一定量的氣泡存在于瓶內(nèi)液體中,此時(shí)應(yīng)將裝瓶液體放置一定時(shí)間讓氣泡充分逸出,否則旗袍被凍結(jié)在制品內(nèi)部,當(dāng)升華過程抽真空減壓時(shí),氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。凍結(jié)過程預(yù)凍溫度不夠低或保持時(shí)間不夠長,未能使溶液全部固化,真空升華干燥時(shí),溶液的溫度至共晶點(diǎn)時(shí),溶液和水同時(shí)結(jié)晶析出,液體沸騰,造成噴瓶。應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度,預(yù)凍溫度比共晶點(diǎn)溫度要低15攝氏度保持2~3h,就可以保證凍實(shí)。
升溫過快造成制品上下溫差過大,下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華,而是從固體、液體到氣體蒸發(fā),形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松,呈海綿狀的理想外觀,下部則呈硬結(jié)和不規(guī)則的空穴,嚴(yán)重時(shí)可造成產(chǎn)品報(bào)廢。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制升華干燥階段特別是在共晶點(diǎn)附近的升溫速率,均勻且不宜過快。
2結(jié)晶
凍干機(jī)在預(yù)先冷卻時(shí)箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于隔板上,產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí),霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結(jié)晶中心,從而使產(chǎn)品結(jié)晶。產(chǎn)品預(yù)先加塞或加蓋,或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機(jī)預(yù)凍。zui近可能在研究全自動凍干機(jī),實(shí)現(xiàn)凍干后自動壓塞,同時(shí)期待著此設(shè)備能夠解決不提前半壓塞,解決結(jié)晶問題。
3掉底
掉底發(fā)生在預(yù)凍抽空階段,一般是未凍實(shí)的液體于真空下快速蒸發(fā),沸騰放熱時(shí)發(fā)生。放熱時(shí)產(chǎn)品本身溫度急降,達(dá)到共晶點(diǎn)溫度,于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發(fā)冷凍特性,玻瓶承*短時(shí)間的如此大的溫度。所以預(yù)凍階段要凍實(shí)。
4破瓶
玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的,但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差,就會破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差,在凍干曲線上體現(xiàn)的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃,既縮短了凍干周期,也解決了破瓶和脫底現(xiàn)象。當(dāng)然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機(jī)性能有關(guān)。
5產(chǎn)品上升
與真空度有關(guān),升華過程中,泵組真空度很大時(shí),突然大開大蝶閥,箱內(nèi)真空度會大幅上升,從而導(dǎo)致產(chǎn)品上升,在操作過程中先慢慢打開大蝶閥,再開羅茨泵。
6分層
在升華過程中,停機(jī)10min以上或干燥箱漏氣會導(dǎo)致分層,產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)減檢查密封條有沒有老化,在四周涂上真空脂。停電或斷電后應(yīng)立即關(guān)閉真空閥碟,讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。
7產(chǎn)品外觀
產(chǎn)品外觀良好表現(xiàn)在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結(jié)構(gòu)。有時(shí)產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好,出箱不久就萎縮了,或出現(xiàn)空洞、碎塊。主要因?yàn)楫a(chǎn)品干燥不*,還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點(diǎn)以上,冰融化成水,水被周圍的已干物質(zhì)吸收,產(chǎn)生空洞萎縮現(xiàn)象。干燥不*就是干燥時(shí)間不夠長或溫度太低,或兩者都有;要不然就是凍結(jié)速率太快、晶粒太細(xì),使升華速率變慢;或者凍結(jié)不*;或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮,可采用充氮?dú)夥椒ā?/span>
產(chǎn)品出箱時(shí)是間隙很大的骨架結(jié)構(gòu),甚至是絨毛狀結(jié)構(gòu),出箱后絨毛狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)很快消散。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少,凍結(jié)時(shí)自由水結(jié)成冰,所占體積大,升華后形成的空隙也很大,可有用的成分在升華時(shí)隨水蒸氣一起分散,形成毛絨狀物質(zhì),一遇空氣會吸水蒸氣而消失,應(yīng)加入適量填充劑來解決。
產(chǎn)品出箱時(shí),出現(xiàn)泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結(jié)溫度過高,或時(shí)間太短,產(chǎn)品為*凍結(jié);或干燥階段溫度過高,壓力過大。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華,外部壓力迅速降低引起鼓泡;熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮,就會萎縮;部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化,將會使已干物體熔化而成空洞塌陷。因此一定要凍實(shí),升華不能超過產(chǎn)品的共晶點(diǎn)溫度和崩解溫度。產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻,由于分裝后擱置時(shí)間過長,溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。
產(chǎn)品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間,小于5%的要加賦形劑,濃度太高的話應(yīng)控制厚度,一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是,則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外,干燥時(shí)凍結(jié)的表面zui先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼,下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時(shí)如果溶液濃度太高,分子之間的間隙小、通氣性差,水蒸氣穿過阻力較大,大量水分子來不及逸出,在干燥層停滯時(shí)間長,使部分已干燥藥物逐漸潮解,會使制品體積收縮,外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%,在抽真空時(shí),藥物會隨水蒸氣一起飛散;或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu),在解除真空后,這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會消散,使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低,使制品疏松易引濕,同時(shí)由于比表面積過大,使制品容易萎縮,干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過低,一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面,如果藥液厚度大于20mm,干燥時(shí)間延長,也會造成產(chǎn)品外觀不合格。另外,在開始凍結(jié)時(shí)降溫速度快,使制品形成細(xì)結(jié)晶,密度大,升華受到阻力較大,水分不易蒸發(fā)掉,制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團(tuán)狀。如果凍結(jié)速度過慢,冰晶成長時(shí)間較長,則易發(fā)生濃縮,致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。措施:合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜,*濃度在10%~15%。若濃度低于4%,可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時(shí),則必須控制凍干制品厚度,或降低濃度,改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段,制品溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn),升溫不宜快,控制在每小時(shí)5℃左右。如果加熱過快,在制品有大量水分時(shí),溫度超過其共熔點(diǎn),就會導(dǎo)致制品溶化,外觀出現(xiàn)缺陷。在二期升華階段,雖然此時(shí)制品中含水量已較低,升溫速度可以適當(dāng)提高,但要將溫度控制在安全溫度以下,否則會有結(jié)塊。另外,制品包裝的氣密性不好,在有效期內(nèi)也會出現(xiàn)外觀不合格甚至內(nèi)在質(zhì)量不合格。
8水分(含水率)
含水率在上面水分控制中提到,這里就不再說明。
9其他問題
有時(shí)我們的產(chǎn)品在凍后還會發(fā)生回溶、澄明度不好、生物物質(zhì)失活、含量不均勻或偏低、復(fù)溶不溶性微粒不合格等。
復(fù)溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用,清洗未能清洗表面顆粒;或壓塞產(chǎn)生微粒等,要選擇光滑的膠塞,減輕靜電吸附作用。
郵箱:zhongsilifu@163.com
地址:天津市河西區(qū)三水道與楓林路交口
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